二尖瓣緣對緣修復技術（edge-to-edge repair）在1991年由意大利學者Alfier提出，該技術是指將二尖瓣進行緣對緣縫合，從而使二尖瓣雙孔化（A2/P2區）或者關閉A1/P1或A3/P3區對合緣達到治療反流的目的（見圖1、圖2）。而二尖瓣夾合器系統則是基于外科二尖瓣緣對緣修復技術，利用機械夾合的原理，通過經導管介入手術植入人體后，二尖瓣夾合器的上夾、下夾夾持住二尖瓣瓣葉，成“V”形的上下夾兩臂向中線靠攏，同時帶動所夾合的組織向中線靠攏，收入閉合環后即鎖定，然后釋放夾合器。植入二尖瓣夾合器后，可減少二尖瓣的反流，達到治療反流的效果。
一、FDA已上市經導管二尖瓣夾系統臨床評價簡介
（一）經導管二尖瓣夾及可操控導引導管MitraClip System
MitraClip System是首個在FDA獲批的二尖瓣夾合器系統，在開展了EVEREST I Feasibility可行性研究后，2005年開始了EVEREST II RCT（以下簡稱RCT）研究。該臨床研究的對照組為外科手術，受試者為預期接受二尖瓣外科手術的人群。試驗過程中，部分重度二尖瓣反流患者經醫生判斷由于外科手術風險過高而無法入組RCT研究，因此2007年該項目補充開展了EVEREST II HRR（以下簡稱HRR）單臂臨床研究，并入組二尖瓣外科手術高風險人群，RCT和HRR同步篩選受試者。RCT和HRR完成入組后， Continued Access Registry REALISM于2009年啟動，該研究包含兩個隊列：外科手術高風險隊列（以下簡稱HR）和非外科手術高風險隊列，該研究可供醫生和患者在MitraClip System注冊申報期間繼續使用該產品的同時，申辦方也可繼續收集安全性和有效性數據。
根據FDA公開的審評信息，盡管RCT研究證實MitraClip System可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手術（具體臨床試驗結果見表1），因此該臨床研究不足以支持MitraClip System在手術候選人群中使用。
a. MAEs是包括死亡、心肌梗死（MI）、修復或置換手術失敗而導致的再手術、不良事件導致的非計劃心血管手術、中風、腎功能衰竭、深部創口感染、連續48小時通氣、胃腸道（GI）并發癥導致的手術、新發的持續性房顫、敗血癥以及輸注2個及以上單位的血液等臨床事件的復合指標。
b. 此處p值是基于非劣效界值為-31%計算出來的，然而由于非劣效界值過大，該結果不意味著存在非劣效性結論。
c. 申辦方雅培預設的終點
d. FDA預設的終點
申請人通過與FDA和臨床專家探討，MitraClip System在2011年4月縮窄了申報范圍，只針對因外科手術風險過高而無法接受治療的退行性二尖瓣反流（Degenerative Mitral Regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（Functional Mitral Regurgitation，FMR）患者。HRR和REALISM HR（REALISM非外科手術高風險隊列于2011年9月暫停入組）兩個單臂臨床研究針對這部分人群開展，但是存在局限性，包括：二尖瓣反流病因的異質性、數據合并、事后設置對照組（杜克大學醫學中心數據庫中65例外科手術高風險DMR患者）、事后分析、數據可靠性以及難以定義受試者的手術風險。
在2013年3月20日的專家咨詢會上，與會專家認為EVEREST II HRR和REALISM HR研究中351名患者的臨床數據合理地證明了MitraClip System在外科手術高風險人群中的使用是安全的。然而，由于上述的局限性，尤其是受試者手術風險定義和二尖瓣反流病因的異質性，大部分專家咨詢小組成員無法得出有效性的結論。會后，FDA與申請人共同決定使用HRR和REALISM HR入組的外科手術高風險DMR患者來評價MitraClip System的風險受益，因為經導管二尖瓣緣對緣修復術對DMR患者減少二尖瓣反流的價值更為明確。DMR是一種瓣膜出現的“機械故障”，目前尚無有效藥物手段來降低DMR導致的二尖瓣反流，只能用“機械”的方法來矯正。但對于FMR來說，最佳藥物治療有一定受益，因為FMR繼發于左心室功能障礙，而左心室功能障礙可以通過藥物治療、血運重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此，MitraClip System在FMR中的臨床受益無法通過現有的單臂研究結果來確定。
最終，通過對EVEREST II、HRR和REALISM中127例外科手術高風險DMR患者的臨床數據進行分析，FDA批準了MitraClip System用于二尖瓣原發性異常（退行性二尖瓣反流）導致的顯著癥狀性二尖瓣反流（MR≥3+）病例，經心臟團隊確診，存在二尖瓣手術高風險的患者（完整適用范圍見表2）。
針對FMR，MitraClip System在2012年12月開展了COAPT研究，在美國和加拿大的78個中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機分至接受經導管緣對緣修復術聯合指南導向藥物治療組（MitraClip System + GDMT）或僅接受指南導向藥物治療（GDMT）組。試驗的主要有效性終點是兩年內的心衰住院率，主要安全性終點是12個月內無器械相關安全性事件發生的概率?；贑OAPT研究，FDA批準了MitraClip System用于使用最大劑量的指南導向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發性二尖瓣反流患者（完整適用范圍見表2）。
（二）Pascal Precision 經導管瓣膜修復系統
2022 年 9 月 15 日， Pascal Precision 經導管瓣膜修復系統獲得 FDA 批準，用于治療退行性二尖瓣反流（DMR）患者（完整適用范圍見表2）。Pascal Precision的臨床研究CLASP IID包含一個隨機對照研究和一個單臂登記隊列研究。隨機對照研究中受試者按2:1分為兩組：PASCAL Precision組和MitraClip System組。單臂登記隊列研究入組了被認為由于二尖瓣解剖復雜而無法使用MitraClip System但可以使用PASCAL Precision的患者。該產品主要基于隨機對照試驗批準，該試驗主要有效性終點是6個月時MR≤2+的患者比例（非劣效界值為-18%），主要安全性終點是30天內的MAEs發生率（非劣效界值為15%）。CLASP IID預期納入300名患者進入隨機隊列，150名患者進入注冊隊列。隨機隊列采用貝葉斯自適應設計，當180、210和240名患者分別達到6個月隨訪時，允許由一名非盲獨立統計學家進行三次期中分析。如果在第一次期中分析中，主要安全性和有效性終點的預測成功率大于96.5%，或在其余兩次期中分析中大于95.0%，則將提前宣布成功。試驗成功后，仍會繼續完成招募300名隨機隊列患者的計劃并隨訪。PASCAL Precision使用第一次期中分析的結果完成了PMA的申報（PASCAL Precision組有117例受試者，MitraClip System組有63例受試者）。
表2 二尖瓣夾合器系統適用范圍
二、我國已上市經導管二尖瓣夾系統臨床評價簡介及建議
在中國， MitraClip System經導管二尖瓣夾及可操控導引導管主要通過提交境外臨床試驗數據進行臨床評價，還補充了來自文獻的中國人群、亞太人群的臨床經驗數據，并于2020年6月15日和2021年4月20日獲批（完整適用范圍見表1）。
上海捍宇醫療科技股份有限公司的二尖瓣夾系統于2023年8月31日批準上市，該產品通過經心尖介入治療方式將二尖瓣夾輸送至二尖瓣瓣葉處，二尖瓣夾經超聲引導定位并夾持住二尖瓣的前葉和后葉，使瓣葉緊密對接，然后操作輸送系統釋放二尖瓣夾，從而達到降低二尖瓣反流的目的。該產品通過臨床試驗路徑進行臨床評價，采用前瞻性、多中心、單組目標值的試驗設計，以驗證該產品的安全性及有效性。試驗共入組 102 例受試者。有效性評價指標包括術后 360 天時產品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生率，二尖瓣反流（MR）≤2級），術后即刻、術后 30 天、術后180 天產品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生率，MR≤2 級）。安全性評價指標包括術后即刻、出院前及 30 天、180 天和 360 天收集并評價以下指標：通過超聲等記錄的夾合部位發生的不良事件、患者 NYHA 心功能分級、實驗室檢查異常及判斷說明等。該臨床試驗于2019年啟動，當時國內尚無同類產品上市，因此無法使用陽性器械進行對照。該產品適用于經心臟團隊評估后認為存在外科手術高風險的患者，因此也無法以外科手術作為對照組。
根據現有經導管二尖瓣夾系統的適用范圍和設計特征，對該類器械的臨床試驗設計提出如下建議：
（一）對于適用于經心臟團隊評估后認為存在外科手術高風險，且二尖瓣瓣膜解剖結構適合的退行性二尖瓣反流（MR≥3+）患者的二尖瓣夾合器系統，如參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》有合理理由可選擇單組設計時，考慮到單組設計實質是將主要評價指標的試驗結果與已有臨床數據進行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性，存在非同期對照偏倚，包括選擇偏倚、混雜偏倚、測量偏倚和評價偏倚等，因此申請人在選擇單組設計時應重點關注如下內容：
1.試驗器械的適用人群、主要評價指標（如觀察方法、隨訪時間、判定標準等）需被充分定義且穩定，并采取充分的偏倚控制措施。需設置恰當的入排標準，入選標準需保障受試人群對預期使用人群的代表性，排除標準旨在盡可能規范受試者的同質性。臨床試驗的主要有效性終點建議為術后 12個月產品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生，二尖瓣反流（MR）≤2級），主要安全性終點建議設為30天內的MAEs發生率。次要評價指標建議考慮：術后6個月和12個月的MAEs發生率、術后30天和6個月的產品有效率、NYHA心功能分級、SF36測量的生活質量、6分鐘步行測試、左心室功能（LVEF左室射血分數、LVEDV左室舒張末容積、LVESV左室收縮末容積、LVIDs左室收縮末內徑、LVIDd左室舒張末內徑）和心衰再住院情況等。
2.目標值的設定需依據充分的循證醫學證據，全面收集具有高質量水平及相當數量病例的臨床研究數據，并進行科學分析（如Meta分析）。由于單組設計可能存在選擇偏倚、混雜偏倚等問題，申請人應詳細比對臨床試驗與用于目標值構建的臨床研究數據的患者基線數據，以及各評價指標定義的一致性（如MAEs和“有效”的定義）。由于單組目標值試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準，因此，確定的目標值需科學、客觀，包括靶值和單側置信區間界限，確保臨床試驗可基于充分的樣本量得出產品安全、有效的結論。
（二）對于適用于使用最大劑量的指南導向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發性二尖瓣反流患者的二尖瓣夾合器系統，申請人需開展隨機對照試驗，可選取僅接受指南導向藥物治療（GDMT）或陽性器械作為對照組。
參考文獻：
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[4] FDA P100009 SSED
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【文章來源】國家藥監局器械審評中心
【全文整理】利恩達
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