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法規解讀

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    3D打印髖臼杯非臨床評價關注問題探討

    發布人:利恩達        發布時間:2024-05-30        字體大小    【大】 【中】 【小】
  1.  一、前言

      我國人口不斷增長和老齡化趨勢與日俱增,需要進行人工髖關節置換術的患者逐年增加,根據估算,我國髖關節置換年手術量已由2011年的168040例次增長至2019年的577153例次,年均增長率達到16.67%[1]。隨著人工關節置換技術的進步和假體設計及工藝的改進,全髖關節置換術( total hip arthroplasty,THA )已成為治療髖關節終末期疾病最有效的治療方法之一,其對于減輕患者疼痛,恢復髖關節活動度,提高髖關節功能,改善患者生存質量療效顯著[2]。即便如此,全髖關節置換術后仍有部分患者因各種原因導致感染、假體松動、假體周圍骨溶解而需行翻修手術[3],包括清除感染灶,更換假體等,尤其在髖臼側,患者的骨盆往往存在較大的骨缺損,甚至骨盆不連續,難以應用常規的翻修手段進行治療,常需要多孔金屬外杯結合打壓植骨或結構性植骨[4, 5],部分病例還需要采用多孔墊塊來填補缺損[6]。

      二、增材制造髖臼重建植入器械發展現狀

      隨著增材制造(Additive Manufacturing,亦稱3D打?。┘夹g的出現,使用該技術制造的金屬髖臼外杯,可實現髖臼杯內側實體結構與外表面三維多孔結構的一體化成型,其外表面具有利于骨長入的三維多孔結構[7],這種粗糙表面提供了良好的初始穩定性的同時,也有利于髖臼側的骨長入,在術后可以滿足長期固定的需求[8]。

      2007年意大利的Adler Ortho公司推出了采用增材制造技術的Fixa TIPORE多孔髖臼杯,2008年意大利Lima公司上市了Delta TT( trabecular titanium)多孔髖臼杯,如圖1所示[9]。2011年美國 ExacTech出品了InteGrip髖臼杯,成為第一個獲美國食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)批準的增材制造多孔髖臼杯[10]。2015年7月,國內愛康宜誠公司取得我國國家藥品監督管理局批準的增材制造技術制造的多孔髖臼杯[11]。隨著增材制造產品在髖臼缺損重建的臨床使用中取得良好的療效[12],國內外出現多款采用增材制造技術制造的多孔髖臼杯和多孔墊塊產品也在積極研發和進入臨床應用[13]。

      同時,基于增材制造技術的定制化的3D打印髖關節假體,還為復雜髖臼骨缺損翻修全髖關節置換術提供精準重建、穩定固定和功能恢復,對于髖關節發育不良及全髖關節置換術后出現骨盆缺損的患者,開辟了一條個體化醫療,精準醫療的全新道路[14]。

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    圖1 鈦合金增材制造髖臼杯

    Fig1. Acetabular cup of titanium alloy by Additive Manufacturing

      三、3D打印髖臼杯技術審評關注點

      增材制造技術,是以數字模型為基礎,將材料逐層堆積制造出實體物品的新興制造技術,作為個性化、精準治療的重要技術近年來已逐步應用于骨科臨床。在實現產品實體結構與三維多孔結構的一體化成型,植入器械在保持較高力學強度的同時,還可以保持較高的孔隙率和通孔率,促進細胞粘附及增殖,有利于骨組織長入[15]。

     ?。ㄒ唬?粉末原材料質控及回收驗證

      增材制造用醫用金屬粉末是該類產品的核心原材料,對產品制造的質量和工藝穩定性具有重要影響。金屬粉末的化學成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等需符合相關行業標準的要求,如已發布的YY/T 1701-2020《用于增材制造的醫用Ti-6Al-4V、Ti-6Al-4V ELI粉末》標準。同時,申請人還需對粉末可回收次數、篩分方法、新舊粉末混合比例等進行規定,并提供粉末回收情況對打印過程和產品相關性能影響的驗證資料。

     ?。ǘ╆P于多孔部分最小單元拓撲結構的選取和控制

      增材制造技術打破了傳統工藝在制造多孔材料方面的限制,能夠根據設計人員的思路實現各種形狀的仿骨小梁多孔結構,其內部結構與人體骨小梁結構類似程度主要取決三維模型設計,申請人可依據目標多孔結構的孔隙率、孔徑的要求,創建滿足要求的最小結構單元,如立方形、菱形十二面體、金剛石形等進行重復并構建多孔結構。注冊人需明確多孔結構相關參數,如孔單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等的質控范圍和確定依據[16],并采用合適的方法驗證多孔部分設計和產品實現的一致性[17]。

     ?。ㄈ┊a品打印工藝驗證及缺陷控制

      增材制造設備選型和工藝穩定性對產品質量的影響至關重要,注冊人需根據產品特點選擇適用的設備,同時對加工設備的工藝參數進行驗證,研究相關因素對產品性能的影響,包括熱源類型(激光、電子束)、光束特征(束斑大小、能量密度、掃描速度)、鋪粉層間厚度、掃描策略、鋪粉系統(輸送速率、粉末分布)、打印倉環境控制(真空、惰性氣體、溫度)、冷卻速率、產品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等[18]。

      注冊人還需關注終產品的質量控制,如產品的化學成分、顯微組織及力學性能(如拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能)等[19],研究其與打印方向、打印位置等之間的關系。對于不同的多孔結構設計、不同工藝下的產品,需分別進行研究。同時,注冊人還需對產品是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋、未熔合、層間結合不良、絲徑斷裂等缺陷進行監測及控制。對于該類產品,其后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等[20],還需評估后處理工藝對產品的性能的影響。

     ?。ㄋ模┊a品的耐腐蝕性能和金屬離子析出研究

      產品制造過程中粉體經高能束加熱、快速凝固等過程,如工藝參數及后處理不當,相對于常規使用的鈦合金塑形加工材,產品存在化學成分偏析、組織不均勻等不利因素[21],可能引起產品的耐腐蝕性能下降,加之多孔結構表面積的增大,存在金屬離子濃度增高的風險。有研究表明[22],增材制造的鈦合金不同打印截面在模擬體液中的化學穩定性不同,產品在人體體液的腐蝕環境下,顯微組織和相組成等因素對其耐蝕性及腐蝕行為均具有重要的影響,在工藝研究的過程中,有必要針對產品的耐腐蝕性能及金屬離子析出的可能性和行為進行研究[23]。針對該類產品的耐腐蝕性能的研究,可參考YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫療器械靜態和動態腐蝕試驗的測試溶液和條件》、YY/T 1552《外科植入物評價金屬植入材料和醫療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》等標準進行研究。針對該類產品的金屬離子析出的研究,可參照YY/T1802《增材制造醫療產品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》標準進行。

     ?。ㄎ澹┊a品清洗驗證

      骨科植入物的潔凈度是評估其生物相容性和對滅菌過程的微生物負載控制的關鍵步驟。清洗通常作為一項關鍵工序用于去除前道加工過程中殘留的污染物,如機加工的切削液殘留等。清洗可以通過機械、物理或化學等方式實現,往往需要考慮產品表面的化學性質、污染物的化學性質、清洗工藝、產品設計、產品表面的大小和孔隙率等因素,其決定了產品清潔的難易程度。按照ISO19227《骨科植入物的潔凈度通用要求》標準,產品清潔度評估與監測項目:外觀、生物負載、細菌內毒素、有機物污染(TOC/THC)、無機物污染、微粒污染、細胞毒性等。對于采用粉末床熔融成形工藝的增材制造產品,考慮生產過程中多孔結構可能涉及粉末的粘結和脫落。產品清洗過程的驗證,除針對加工助劑殘留等驗證其清洗效果,還需關注金屬粉末或顆粒清洗去除的驗證,可參考YY/T1809-2021《醫用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》,相應的檢查和檢測方法包括但不限于:大體檢查、全光透過檢查、顯微鏡檢查、末道清洗純化水電導率、末道清洗純化水PH值、樣品稱重法、工業計算機層析成像(CT)檢查、破壞性試驗。

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      增材制造產品的生物相容性評價,需結合產品耐腐蝕性研究、產品金屬離子析出行為、產品清洗工藝驗證等,按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》中的指南及《醫療器械生物學評價和審查指南》(國食藥監械〔2007〕345號)中的審查要點進行風險評價,在風險評價的過程中需考慮制造工藝中多孔結構可能涉及粉末的脫落所帶來的潛在生物學風險[24],在缺乏相關數據時,注冊人還需進行必要的生物相容性試驗[25]。

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      增材制造髖臼植入產品的多孔結構,與生理髖臼接觸,其骨長入效果的優劣,直接影響假體的穩定性和長期生存率,注冊人需對其影響骨長入效果進行評估,可參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版)》,如已有相同特征(包括不限于結構設計、理化特征、耐腐蝕性等)的產品進行過動物試驗證明長入效果良好,根據3R和動物福利保護的原則[26],考慮可不開展動物試驗。如無法通過與已上市產品的多孔結構特征進行等同性論證,需通過動物試驗數據證明該多孔結構對骨生長的效果,動物試驗的質量控制和實施可參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分:試驗設計、實施質量保證》,試驗中需關注植入后新骨形成、界面結合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應的評價等[27]。

     ?。ò耍┊a品相關的機械性能測試

      增材制造髖臼杯外側通過多孔骨小梁結構與磨搓后的生理髖臼壓配達到穩固的初始固定,伴隨著骨長入,假體達到長期固定的效果;內側通過鎖合結構或錐連接與髖臼內襯配合,植入人體后,髖臼杯如發生過大的形變,會影響髖臼內襯的裝配,同時,過大的髖臼杯形變也會造成髖臼內襯關節面的變形并影響磨損性能,進而降低關節的服役壽命,造成髖關節的翻修。因此,注冊人需參照YY/T 0809.12《部分或全髖關節 髖臼杯形變測試方法》標準方法,充分評估增材制造髖臼杯的抗變形能力和對內襯的保護能力,需考慮髖臼外杯的結構設計(如螺釘孔數量和分布、外杯對稱或非對稱設計、外杯與內襯的配合鎖定結構、多孔結構設計等)、尺寸、內襯材料等因素,選取最差情況進行試驗。

      另外,注冊人需對髖臼外杯與內襯的鎖定結構強度進行評價,參照YY/T1720《組合式髖臼部件分離力試驗方法》標準規定的方法,評價的項目包含:軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗。對于增材制造髖臼外杯和多孔墊塊,考慮到壓配式增材制造髖臼假體部件在手術安裝中的敲擊固定所產生的沖擊力,可能會對產品的多孔部分和薄弱結構產生破壞性影響,注冊人還需設計抗沖擊試驗,模擬壓配式髖臼外杯臨床壓入人體髂骨髖臼部位的安裝方法,進行體外沖擊試驗評估,記錄敲擊力、敲擊次數等,以及外杯由于沖擊作用的機械失效情況,以期對臨床操作起到指導作用。

      四、總結與展望

      目前,我國已經建立了完善的增材制造植入器械和定制式醫療器械的法規監管體系[28],如已發布的《定制式醫療器械監督管理規定(試行)》(2019年第53號公告)、《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》(2019年第70號通告)、《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》(2020年第48號通告)、《個性化匹配骨植入物及工具醫工交互質控審查指導原則》(2020年第62號通告)等法規和指導原則。當注冊人進行增材制造髖臼重建產品研發時,上述法規和指導原則均可有效的指導新產品的開發和注冊工作。注冊人可結合申報產品自身特點制定相應的有針對性的產品研發、質量管理、產品注冊方案。

      該文節選自《中國醫療器械雜志》2022 年46卷第6期,經過刪減和重新編輯。


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    審評四部 張家振 供稿


    【文章來源】國家藥監局
    【全文整理】利恩達
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